Este trabajao es una breve descripción de los telómeros, la telomerasa y su relación con el cáncer, es decir estamos en el ámbito de la Genética y considero interesante incluir una reciente noticia sobre el tema a tratar que nos puede ayudar a comprender su complicada explicación.
El Premio Nobel de Medicina 2009, que concede el Instituto Karolinska de Estocolmo, ha sido concedido este año a los descubridores de los telómeros y la encima telomerasa. El jurado ha valorado los trabajos de Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak, en este campo cuyas implicaciones afectan tanto al proceso del envejecimiento como del cáncer.
Los telómeros son una estructura que protege el extremo de los cromosomas humanos y los protege del proceso de envejecimiento, es decir, se encargan de dar estabilidad a los cromosomas.
A medida que las células se van dividiendo, los telómeros se van acortando, algo que, por ejemplo, las células cancerosas contrarrestan produciendo una enzima denominada telomerasa, que les permite seguir sobreviviendo.
Pero el nuevo descubrimiento ha añidido mecanismos de enfermedades y estipulado el desarrollo de nuevas terapias.
A parte de este gran descubrimiento han existido otros muchos a lo largo de la historia, como el primer descubrimiento de estas estructuras por Hermann Joseph Muller y Barbara McClintock, que también recibieron el premio Nobel.
Los telómeros son estructuras cromatínicas especializadas que se encuentran localizadas en los extremos de los cromosomas (celulas eucariotas).
2. Características Tanto el ADN como las proteínas que los constituyen presentan características singulares que los diferencian del resto de los cromosomas. Estan además implicados en muchas funciones celulares, especialmente las relacionadas con el control de la duración de la vida de diferentes estirpes celulares (distintos tipos de celulas que integran el organismo) y otras como la mitosis (proceso de reparto equitativo del material hereditario característico de celulas eucarotas).
Las estructuras anteriores se replican por a la acción de enzimas denominadas telomerasas que están formadas por proteínas y ARN y presentan un mecanismo peculiar.
Debido a esto podemos definir la telomerasa como: una encima formada por un complejo (proteína-ácido ribonucléico) con actividad polimerasa (ADN polimerasa) que se procude en las células germinales de los enbriones permitiendo, el alargamiento de los telómeros. Fue descubierta por Elizabeth Blackburn y Carol Greider, que después comentaremos.
3. Estructura de los telómeros
Los telómeros fueron identificados por H.J. Muller durante la década de los años 30. Desde entonces, se ha profundizado extraordinariamente en el conocimiento de estas estructuras, gracias a la introducción de la moderna tecnología de la Genética Molecular.
Los estudios se han realizado principalmente en ciliados, cuyos núcleos pueden contener de 40 000 a 1 000 000 de telómeros según la especie, por lo que constituyen una excelente fuente de componentes teloméricos y de las enzimas que participan en su replicación.
Además, se ha comprobado que los aspectos descritos en ciliados están presentes en otros organismos. En los ciliados los telómeros se encuentran en una forma de estructura cromatínica particular no nucleosómica que ha sido denominada telosoma (complejo protéico). Los nucleosomas presentan histonas hipoacetiladas características de la cromatina que no se transcribe.
En mamíferos, donde son mucho más largos, se presentan formados por nucleosomas pero hacia la zona más extrema aparecen como telosomas.
Para entender esta estructura es necesaria la definición deOrganismos Ciliados: estos organismos (llamados infusorios) son una clase de protozos superiores dotados de organulos que realizan diversas funciones. Tienen el cuerpo cubierto de cilios y poseen dos núcleos uno grande, vegetativo y otro germinativo pequeño. También capturan sustancias y pueden tener una reproduccion asexual (división transversal) o sexual (conjugación) y habitan en aguas saladas y dulces, entre otras características.
4. El adn telomérico
En casi todos los organismo eucariontes, el ADN telomérico (representado como ADNt) consiste en las repeticiones en tanden (que se complementan) de pequeñas secuencias nucleotídicas con una distribución asimétrica de los pares G:C (Guanina:Citosina), pues las G se acumulan en una de las hebras (hebra G) y se encuentran agrupadas. La hebra G está orientada de 5' a 3' hacia el extremo del telómero y forma el extremo 3'del ADN cromosómico. En la zona más extrema no está apareada formando un segmento final monofibrilar con una longitud que varía según la especie. La longitud del telómero es variable. La cantidad de ADNt por cromosoma también varía. En algunos organismos la longitud promedio de los telómeros responde a cambios genéticos o nutricionales.
5. Replicación de los telómeros
En la estructura de los telómeros predomina la zona de repeticiones en la doble hebra y solamente el extremo terminal presenta la estructura monofibrilar.
Aunque la telomerasa es necesaria para mantener la longitud de los telómeros, esta enzima sólo alarga la hebra G. La replicación de la hebra C debe hacerse por el sistema convencional de las polimerasas. En levaduras mutantes para la polimerasa a y la proteína replicativa C tienen alteraciones en la síntesis de los telómeros.
La replicación de los telómeros es sólo necesaria para compensar la pequeña y lenta pérdida de ADN que resulta de la replicación incompleta, por lo tanto debe ser considerada como una función de reparación. En este proceso, el ADN telomérico no tiene exactamente la función de molde.
El estado dinámico de los telómeros depende de varios factores, entre ellos, la procesividad de las telomerasas, la frecuencia de su acción sobre cada telómero y la velocidad de degradación del ADNt.
6. Proteínas teloméricas
El ADN telomérico se asocia de forma específica con conjunto de proteínas, además de las histonas*, cuyas funciones aún no se conocen con exactitud. Algunas de estas proteínas conectan el telómero con la regulación de rutas metabólicas. La pérdida funcional de estas proteínas puede causar graves trastornos. A continuación se describen algunas de estas proteínas:
Proteínas de protección telomérica (POT1) que se asocian a la región monohebra. La proteína POT1 protege la monohebra.
La proteína RAP1 (Repressor Activator Protein) que es capaz de funcionar como un regulador negativo de la longitud del telómero.
Helicasas "Bloom" y "Werner" (BLM y WRN). Interaccionan con las proteínas descritas anteriormente y ,aunque sus acciones aún no se conocen con exatitud, alteraciones en estas proteínas parecen estar relacionadas con enfermedades que implican inestabilidad genética.
Varios estudios han demostrado que la proteínas que se asocian al telómero son capaces de formar estructuras protectoras en el telómero como el “t-loop” o los “G-cuadrupletes”. El "t-loop" es un lazo en el extremo final del telómero que se forma al introducirse el extremo monohebra 3´ en la región de doble hebra del telómero. Los G-cuadrupletes son pliegues que permiten la interacción de varias guaninas de la propia hebra y que se estabilizan gracias a la interacción con un catión monovalente como el K+ o el Na+.
La topoisomerasa I es la encima que forma estas estructuras de G-cuadruplete en humanos.
*Histonas: son proteínas básicas de baja masa molecular, conservadas entre los organismos eucariotas y algunos procariotas. Forman junto con el ADN la base de los nucleosomas.
7. Funciones de los telomeros
Antes de definirlas podemos entender la importancia de los telomeros y la definición sabiendo que cuando una línea celular no tiene una telomerasa activa, los telómeros de los cromosomas se van acortando de unos 50 a 200 pares de bases en cada división. Si el acortamiento alcanza un nivel crítico se induce la senescencia de las células de esa línea celular. En definitiva los telómeros se pueden considerar como estructuras dinámicas que actúan a modo de reloj celular. Su longitud está en relación con el tiempo de vida y depende de varios factores como la velocidad de degradación de los telómeros y la velocidad y el tiempo de actuación de la telomerasa en cada cromosoma.
Los telómeros se relacionan con las siguientes funciones celulares:
Mantenimiento de la estabilidad cromosómica formando estructuras que evitan la fusión de cromosomas o la actuación de mecanismos degradativos, evitando así la muerte celular y la pérdida de genes importantes para la vida de la célula.
Su importancia en la mitosis. La longitud de los telómeros es uno de los parámetros que determinan el número de divisiones de una célula y por tanto la duración de su vida.
Su importancia en la meiosisya que facilitan el reconocimiento de cromosomas homólogos.
La activación o desactivación de la telomerasa influye en el desarrollo y el envejecimiento de los tejidos de un organismo.
La telomerasa juega un importante papel en alteraciones fisiológicas como el desarrollo de carcinogénesis o la infección por el VIH.
8. Acortamiento de un telómero
El acortamiento de un telomero se puede entender por este esquema:
En células que carecen de telomerasa, los telómeros se acortan progresivamente con la división celular debido a la inhabilidad de la ADN polimerasa para replicar completamente los extremos de los cromosomas. Si se deteriora el casquillo protector del telómero de un cromosoma, se acciona una respuesta sobre el ADN dañado, causando la muerte celular. Alternativamente, la pérdida de protección del telómero permite que el inadecuado ensamblaje de los telómeros fusione a los cromosomas, los que son altamente vulnerables a la fractura, dando por resultado inestabilidad genómica. Ambas respuestas pueden provocar cáncer, envejecimiento, disfunción de las células madre y disqueratosis congénita. 9. Inhibidores del telomero
En el hombre existe una pérdida programada del ADN telomérico en las células somáticas, debida a la ausencia de la telomerasa funcional, que podría limitar las capacidades replicativas, pudiendo servir, en principio, como un mecanismo supresor de tumores, ya que con frecuencia se ha propuesto que la activación de la telomerasa y la reversión de la pérdida del telómero participan en la carcinogénesis. (Formación del cáncer*)
Como la telomerasa es sobreexpresada en tumores, pero no en muchas células somáticas normales, existe una característica diferencial de expresión entre las células tumorales y normales, lo que hace a la telomerasa un blanco para drogas antitumorales.
La búsqueda de inhibidores de la telomerasa ha sido posible por la introducción de pruebas enzimáticas que permite medir la actividad de la telomerasa en extractos celulares. La técnica TRAP (telomere repeat amplification protocol), basado en la amplificación de repetidos teloméricos, permite detectar actividad hasta en un mínimo de 10 células. Sin embargo se ha detectado actividad de telomerasa en ciertos tipos de células normales y en algunos tumores benignos, por lo que se ha recomendado el uso de diluciones seriadas y controles internos para minimizar los falsos positivos.
Por otra parte, se han desarrollados análisis cuantitativos basados en RT-PCR* a tiempo real, siendo una de técnicas más confiables con la que se dispone en la actualidad.
*El cáncer lo entendemos como la proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células. *Reacción de la Cadena de Polimerasa en Transcripción Reversa (RT-PCR ) es una variante de PCR, una técnia de laboratorio usada en biología molecular para generar una gran cantidad de copias de ADN por amplificación.
10. Envejecimiento celular
Una de las funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradación y de la unión de los extremos del ADN entre sí por enzimas reparadoras.
De modo que sí la célula duplica su ADN la división no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero y el telómero se hace más corto en cada replicación, perdiéndose alrededor de 50 a 200 nucleótidos en cada ciclo de división celular.
Eldesgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregación durante la mitosis, anomalías genéticas y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos son incapaces de duplicarse y dejan de ser viables, activándose los procesos de muerte celular.
En el siguienteesquemaobservamos una gráfica con el aumento de las divisiones celulares y como disminuye la longitud del telómero, explicando en cada paso el tipo de célula y las condiciones del medio.
11. Crisis de los telómeros
El acortamiento del telómero hasta un punto crítico conduce a una parada de la proliferación (multiplicación o aumento del número) sin pérdida de la función bioquímica. Cuando dos cromosomas pierden la función del telómero, se hacen inestables y se fusionan el uno al otro generando lo que se conoce como cromosoma dicéntrico.
Segúna la deformación del telómero se determina la existencia de dos tipos de tumores:
Los tumorescon telómeros más cortos que el tejido original han sido detectados en muchos tipos de cáncer. En neuroblastoma, cáncer endometrial, cáncer de mama, leucemias y cáncer de pulmón, una correlación entre la disminución de la longitud del telómero y un incremento en la severidad de la enfermedad.
Los tumorescon telómeros igual o más largos que el tejido normal original son raros pero han sido descritos en tumores intracraneales, carcinoma de células basales y carcinoma de células renales.
12. Vitamina D
Una investigación de Reino Unido (MedWire News) ha descubierto que las mujeres con nieveles sanos de vitamina D reducen el envejecimiento y las enfermedades relacionada con la edad.
La vitamina D ejerce un efecto inhibidor en la respuesta inflamatoria, avalándo la asociación de esta vitamina con los telómeros leucocitarios.
También midieron la longitud de los telómeros leucocitarios, y las mujeres con niveles superiores a los estándar de vitamina D tenían los telómeros mñas largos que las de niveles inferiores. Una diferencia de en torno a los siete años de envejecimiento.
Los investigadores concluyeron: “La vitamina D ejerce un efecto inmunomodulador que podría atenuar el ritmo de desgaste de la LTL”.
